作者：张洪涛

　　这年头发展太快，“弯道超车”已经变得有点危险了，一不小心就能整到沟里去，比如做第三代基因测序仪的人，“弯道超车”直接去改造下一代的基因，这显然不是医学科技发展的正常状态。但是，如果是以专业的知识和经验作为基础，再得到合理的资源和支持，做到“天时、地利、人和”，确实是可以做到安全的弯道超车，实实在在为医学的进步做出贡献。

　　2018年12月1日，在美国血液学年会(ASH)上，北京大学肿瘤医院宋玉琴教授公布了一个淋巴瘤治疗的临床试验结果，这个试验测试的本土原研新一代BTK抑制剂Zanubrutinib，是一个弯道超车的产品。这个临床试验，是为在中国国家药品监督管理局(NMPA)申请药品注册的研究，非常关键，如果顺利通过，Zanubrutinib就能获得批准上市，治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

　　1. 什么是淋巴瘤和MCL？

　　日本电影《追捕》里，有一句很著名的台词：“跳啊，你倒是跳啊，昭仓跳下去了，唐塔也跳下去了，你也跳下去吧！”

　　因为这部电影，当年的观众记住了日本电影演员高仓健——《追捕》里杜丘的扮演者。

　　图：《追捕》海报

　　高仓健没有跳下去，高仓健最后得了淋巴瘤，在2014年去世。

　　央视播音员罗京得了淋巴瘤，创新工场CEO李开复得了淋巴瘤，微软的共同创始人保罗·艾伦得了淋巴瘤， 抗癌漫画《滚蛋吧！肿瘤君》的作者也得了淋巴瘤……

　　这些得淋巴瘤的名人，他们有的还很年轻，有的已经年迈；有的已经去世，有的却是抗癌多年，甚至身体里已经找不到癌细胞。名人得癌，大众受惊，淋巴瘤这个病名也一次又一次被塞到人们的耳朵里。

　　淋巴瘤，是一种由人体的淋巴细胞发生病变而导致的肿瘤，很少一部分是霍奇金淋巴瘤(HL，约占10%～20%)，大部分属于非霍奇金淋巴瘤(NHL，约占80%～90％)。 套细胞淋巴瘤(MCL)是NHL的一种亚型，属于B细胞淋巴瘤。一般来说，淋巴瘤有较好的治疗效果，5年生存率在美国能达到70%，但是对于MCL这种特殊的淋巴瘤亚型，发现的时候往往已经是晚期，对常规的化疗方案疗效不好，只有少数病人达到完全缓解，5年生存率不到50%。

　　2. 什么是BTK抑制剂？

　　套细胞淋巴瘤的来源是B细胞，而B细胞表面会有一个B细胞受体，该受体一旦被激发，细胞里有一个激酶BTK就会被激活。因此，要控制B细胞来源的癌细胞，BTK就是一个靶点，BTK抑制剂就是靶向药物，把BTK靶点的活性抑制住，就能控制癌细胞的生长。

　　第一代的BTK抑制剂，叫伊布替尼(Ibrutinib)。2013年，伊布替尼获得美国FDA批准，用于治疗复发/难治性MCL。

　　让伊布替尼获得批准的，是一个代号为PCYC-1104的临床试验，参加这个临床试验患者，都是至少接受过一轮治疗的MCL患者(第一轮治疗通常也叫“一线治疗”)，但是在治疗之后病情都复发了。在接受伊布替尼治疗后，68%的患者达到客观缓解，即肿瘤出现明显缩小：21％患者是完全缓解——肿瘤完全消失了，其余47%的患者肿瘤至少缩小了一半[1]。

　　一般的吃瓜群众不一定能领略这个临床临床试验的结果到底有多好，但是大药厂知道。研发出伊布替尼的公司叫Pharmacyclics，两年之后，Pharmacyclics被大公司并购，价格是210亿美元，而这个时候伊布替尼仍然只是该公司的唯一产品。

　　3. 新一代BTK抑制剂强在哪？

　　伊布替尼很好，但是不够好！

　　敢说这话的，是中国的百济神州，因为这个公司研发出来的新一代BTK抑制剂Zanubrutinib，更容易被人体吸收，药物的靶向性也比伊布替尼强。

　　容易被人体吸收，就不需要使用太高的药物剂量。作为靶向药，发生药效的关键就是在服用后能顺利抵达靶点、占领靶点，而且最好是长期在靶点分子上“占位”，封闭靶点蛋白在癌细胞中的功能。对于伊布替尼，如果口服420mg的剂量，只有80%患者淋巴结内BTK实现抑制剂占有率超过80%。

　　如果口服Zanubrutinib，会是什么效果呢？不要420，也不要240，只需要160mg，所有测试BTK的抑制剂占有率都超过80%，而且占有率中位数甚至达到了100%，意味着大多数人体内的BTK都被药物完全封闭了。

　　BTK被封闭，结果就是肿瘤的生长受到抑制。在抑制小鼠MCL肿瘤生长的动物试验中，要达到同样的治疗效果，Zanubrutinib只需要伊布替尼六分之一的剂量。

　　靶向性强，说明药物不容易脱靶。举个栗子，以现在比较热的CRISPR基因编辑为例，大家对于目标基因的编辑和剪接其实并不是十分担心，因为目前知道CRISPR的基因编辑能力非常不错。业界真正担心的，是脱靶效应，也就是对其他非目标基因的误伤。如果出现这样的误伤，那就有可能导致癌症或者其他疾病。

　　小分子靶向药除了对靶向分子有作用，对其他一些结构比较类似的蛋白，也可能会有一些作用，这就是脱靶效应，而抑制这些其他的蛋白，会导致药物的副作用。跟伊布替尼相比，Zanubrutinib对其他的一些激酶，如EGFR、HER2、ITK等，抑制活性都比较低，意味着所带来的副作用会更少。

　　4. 最新的Zanubrutinib数据长啥样？

　　从ASH 2018上公布的最新结果来看，Zanubrutinib的有效性非常好，安全性也不错。

　　有效性：在这个临床试验中，MCL患者(85名)之前已经接受过1～4轮化疗，经过Zanubrutinib治疗后，84%的患者的肿瘤都明显缩小，高达59％的患者更是达到完全缓解——肿瘤完全消失！

　　如果比较完全缓解率，以前MCL的各种治疗，都不能超过10%，一代BTK抑制剂能达到20%，已经是一个很不错的突破，如今Zanubrutinib能几乎达到60%，是一代BTK抑制剂的3倍，更是以前的治疗无法想象的！之前MCL患者5年生存率不够好，主要就是因为常规化疗后效果不够好，如果再次使用化疗常规治疗，效果更是非常有限，很少人能够获得完全缓解，即便获得部分缓解，癌细胞还是在体内蓄势待发，给个机会就复发了。如今Zanubrutinib治疗复发／难治性患者，都能获得这么高的完全缓解率，有望给患者带来长期生存获益、甚至是治愈的机会！

　　图：单药治疗复发／难治性MCL的历史数据比较。

　　看一个药物的治疗效果是否持久，可以看无进展生存率(PFS)，也就是在治疗后的某个时间，还有多少患者病情没有变坏。

　　Zanubrutinib的效果不但好，而且还很持久。在 Zanubrutinib治疗后，患者在12周时PFS为90%，24周时仍有82%。对于这次公布的数据，患者随访时间中位数是35.9周，从数据来看，仍有远远超过一半的人病情只有变好，没有变坏 。

　　图：ASH 2018上公布的Zanubrutinib无进展生存数据(来源：大会报告PPT)

　　安全性：患者使用Zanubrutinib之后，较少出现严重的不良反应，3级以上不良事件发生率为32.6%。相比之下，一代BTK抑制剂的严重不良反应发生率为55.9%[1]。

　　伊布替尼最常见的不良反应是腹泻，在50%的患者中都有，6%的患者出现3级腹泻；相比之下，Zanubrutinib的腹泻不良反应率为10.5%，没有患者出现3级以上腹泻。

　　其他不良反应中，Zanubrutinib的出血事件发生率也较低，没有患者出现房颤。

　　关于出血，在这次ASH大会上，澳大利亚墨尔本RMIT大学的Gasim Dobie也公布了一个研究结果，发现在某些创伤的情况下，伊布替尼会明显减少I型胶原蛋白、纤维蛋白原或VWF因子形成的血栓，意味会导致出血。但是，在同样的条件下，Zanubrutinib则没有这个现象，与临床观察到的结果一致。

　　房颤是伊布替尼比较严重的不良反应，治疗MCL时的发生率是6%，一旦出现，患者需要减少剂量或者停药，否则，将有可能导致心脏功能下降，甚至心力衰竭；同时，房颤还有可能导致心房不能正常泵血，容易形成血栓，而血栓如果随血流进入大脑，就会造成脑卒中。如今在使用Zanubrutinib的患者中没有出现房颤，再次证明了这新一代的BTK抑制剂有着更好的安全性！

　　5. MCL不是Zanubrutinib的唯一用武之地

　　Zanubrutinib的靶点是BTK，理论上来说，只要是B细胞来源的癌症，BTK就可能成为一个治疗的靶点，而实际上，Zanubrutinib也正在进行临床试验，验证对其他癌症的疗效。

　　在2017年的第14届国际恶性淋巴瘤大会上，Zanubrutinib单药治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的临床试验效果就很惊艳：

　　● 一线治疗客观缓解率(ORR)：100%

　　● 复发/难治患者客观缓解率：92%

　　● 有染色体突变(del17p / del11q)的患者客观缓解率：96%

　　在今年6月瑞典斯德哥尔摩召开的第23届欧洲血液学会大会上，Zanubrutinib单药治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的临床结果也不错：43%的患者获得非常好的部分缓解，客观缓解率达到92%，患者在随访12个月时的无进展生存率为91%。

　　此外，Zanubrutinib也在进行边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤的临床试验。

　　6. Zanubrutinib背后的研发故事

　　这个新一代的BTK抑制剂，并不是百济神州的第一个项目，但却是做得最快的项目。从第一个项目立项，到启动临床试验，开始治疗澳大利亚的第一个患者，只用了两年零一个月。

　　对于研制创新药，尤其是抗肿瘤药物来说，这是非常快的速度！

　　要找到这个新一代的BTK抑制剂，需要合成很多的化合物，进行各种活性的测试，再从中选择出吸收好、靶向更精确的化合物分子。这除了化学合成团队和生物团队之间的无缝合作，可能还要归功于研发团队所使用的“占位筛选”。

　　因为抑制剂的目的是要结合BTK上，团队就开发出了一个很给力的方法：先让老鼠把要测试的化合物服用下去，然后在几个小时后采集血液样品，分析其中的BTK分子有多少被抑制剂占位封闭了。通过这样的办法，研发团队可以用几天的时间完成一般需要几个月才能完成的事，因此从500多个化合物中很快就筛选出了Zanubrutinib！

　　如今，Zanubrutinib已经在中国递交了新药上市申请，针对的适应症是复发或难治性MCL，目前已被CDE(药品审评中心)纳入优先审评，有望在2019年上半年获得批准，成为第一个本土制造的BTK新药。同时，在美国的新药上市申请预计会在2019年下半年或2020年初向FDA提交，寻求获得对华氏巨球蛋白血症的快速审批。

　　中国现在加大了对医药研发的投入，不少企业选择做仿制药。虽然把国外好用的药照葫芦画瓢做好，在保证药效的同时把药价拉下来，也是很有社会效益的事，但Zanubrutinib给出了一个更好的例子：直接弯道超车，做一个药效更强、安全性更好的新药！

　　根据目前的临床数据，Zanubrutinib极有潜力成为未来的同类药中最好的(best-in-class)！它也可能成为第一个由本土研发，在中国首发、并走向全球的抗肿瘤创新药。

　　希望有更多本土的原研好药涌现，不只造福本土患者，也能走向世界，并让全世界知道：中国不只是能生产原料和仿制药，也能制造出靠谱的创新药。

　　参考文献：

　　1. Wang, M.L., et al., Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed orRefractory Mantle-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine, 2013. 369(6): p. 507-516.

　　(作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。)