南京传奇竞逐全球多发性骨髓瘤CAR-T王冠

1评论 2018-12-13 18:16:43 来源:格隆汇 打板粤泰股份错在哪?

  本文转载编译自全球领先药刊杂志《SCRIP》报道。

  尽管Celgene和Bluebird目前靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞疗法用于复发难治性多发性骨髓瘤的临床治疗进展良好,12月3日在圣地亚哥举办的美国血液学学会(ASH)会议上展示的数据显示,Legend/Janseen, Poseida的BCMA-CART疗法也正在快速地取得进展。

  

  Celgene/Bluebird展示于12月2日ASH大会上的临床Ⅰ期数据显示,新一代靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T产品bb21217在第一批12个患者中产生强烈的响应。12月3日的ASH大会上也展示了其他几个自体靶向BCMA的CAR-T候选产品的数据,包括Celgene在今年早些时候以90亿美元收购Juno时获得的BCMA CAR-T项目JCARH125在44例患者中的治疗结果。

  

  数据显示Poseida的P-BCMA-101在以最高剂量治疗的3名患者中的反应率为100%,Poseida拟采用该最高剂量用于后面的临床Ⅱ期实验。而且P-BCMA-101在治疗过程中仅在个别患者中产生了细胞因子释放综合症和神经毒性,在其他CART疗法中(例如是CD19CAR-T)较为常见、且副作用较为剧烈。基于这些结果,这家小型私企打算快速推进该候选产品,在2019年上半年开展一项关键试验,以得到数据来支持该产品拟在2020年底向美国FDA提交的生物制品许可申请(BLA)。

  Legend/Janssen的LCAR-B38M在中国开展的Ⅰ/Ⅱ期Legend-2临床实验所实施的患者数是Poseida的两倍,数据截止时为57例,Poseida为23例。结果同样显示了对晚期复发难治性多发性骨髓瘤极高的响应率和较低的CRS和神经毒性副反应发生率。

  中国首批LCAR-B38M更新数据获得药界巨擎的力挺

  中国南京的Legend和强生子公司杨森在ASH大会上的报告显示,对于已平均经历3轮治疗的多发性骨髓瘤患者,LCAR-B38M的ORR为88%,其中CR为74%,VGPG为3%,PR为11%。公司强调指出,获得CR收益的42名患者中有39名被确认为微小残留病灶(MRD)阴性,这被认为是一种预后良好的指标。

  平均12个月的随访结果显示,所有患者的中位无进展生存期(PFS)为15个月,而那些MRD阴性的CR受益患者的PFS为24个月。MDR阴性越来越多地被认为是一种预后良好的指标。

  

  根据研究者,西安交通大学第二附属医院的赵万红教授在ASH会议的报告显示,LCAR-B38M的中位总生存仍未达到,截至12个月时的总生存率为75%。

  最常见的副反应包括CRS(90%),发热(91%),血小板减少症(49%)以及白血球减少症(47%)。65%的患者出现了3/4级副反应事件,其中最常见的是白血球减少症(30%),血小板减少症(23%)以及天冬氨酸转氨酶升高(21%)。

  

  大部分患者出现的CRS为1级(47%)或2级(35%),仅7%患者出现3级CRS。1名患者出现1级神经毒性,包括失语症,躁动和癫痫样行为。在这项研究和随访期间共出现17例死亡,原因包括疾病进展(14例),疾病进展后自杀(1例),食道炎(1例),以及肺栓塞和急性冠脉综合征(1例)。

  

  杨森和传奇在约1年前达成授权协议,成为全球合作伙伴,共同开发和商业化LCAR-B38M。LCAR-B38M可靶向两个不同的BCMA抗原表位,以提高CAR-T与表达BCMA的细胞的亲和力,杨森为这笔交易预付3.5亿美金。

  

  一家匿名的做空机构(所谓阎火研究)在网站上最近质疑了此前报道的LCAR-B38M的数据,传奇迅速地反驳了这些说法,传奇首席科学官范晓虎博士在ASH期间,对SCRIP再次指出,传奇从未选择性地遗漏任何临床数据,这些指控完全是无稽之谈。在官方回应后,阎火研究很快从网站上移除了不实的做空报告。

  

  在Scrip的采访中,杨森公司负责肿瘤、血液学疾病和维持疗法的后期开发和全球医学事务的副总裁Craig Tendler,以及负责肿瘤临床实验的副总裁Sen Zhuang同样确认了杨森对于LCAR-B38M的信心。

  

  Tendler指出,正在被报道的实验结果是对我们所希望的设想的一个重要验证。这种特别的靶向BCMA的CAR-T细胞是有效的,从治疗收益而言,其所产生的CR率极具竞争力,且大部分获得CR的患者的MRD为阴性,这些从中国开展的临床实验中释放的信号表明,LCAR-B38M是一种高活性的有效的CAR-T。

  

  同时,他表示目前的数据给了杨森和强生极大的信心去投入大量的资源用于LCAR-B38M的研发和生产。

  

  Zhuang指出,杨森会尽快公布目前在美国进行的JNJ-68284528的临床实验结果——时间点可能是在2019年的ASH大会。

  小型公司Poseida力争一席

  位于圣地亚哥的Poseida正在独立开发CAR-T候选产品P-BCMA-101。这家公司在今年4月份结束了其3050万美元的B轮风投,用以支持其在自体和异体CAR-T疗法和基因疗法的开发。

  

  在3名接受大于10亿个CAR-T细胞的高剂量治疗患者中,1名为PR且MRD阴性,另外2名为VGPRs。来自科罗拉多血液肿瘤研究所的研究者Rara Gregory在ASH上指出,响应率是剂量依赖性的,变化范围从最低剂量的50%到最高剂量的100%。

  

  Poseida在Ⅰ期临床实验中治疗了23例复发难治性多发性骨髓瘤并报道称根据IMWG标准,19名患者中有15名获得了有意义的响应,包括13例严格完全缓解(其中5例为MRD阴性)、CR、VGPR或PR,还2名在过去60天里接受治疗的患者被描述为小幅响应,且处于持续响应中。

  

  该公司指出,P-BCMA-101在治疗过程中耐受良好,仅有2例出现温和且短暂的疑似CRS症状-1级和2级副反应各一例-以及1例可能的神经毒性,但最高剂量治疗的第4和第5组患者均未出现任何上述的副反应。Gregory表示,P-BCMA-101细胞与其他靶向BCMA的CAR-T细胞相比具有更缓慢的增殖速率,这可能是其低CRS发生率的原因。

  Celgene领先的BCMA CAR-T为后继产品设立了高标准

  Celgene和Bluebird最初的靶向BCMA的CAR-T疗法-bb2121-已进入关键试验阶段。KarMMa临床Ⅱ期研究的数据将支持其预计在2019年提交的治疗复发难治性多发性骨髓瘤的申请。

  

  展示于今年ASH大会上的数据显示,公司的另外一个BCMA CAR-T产品bb21217以1.5×108的细胞量治疗12名患者,共有10名患者产生响应(83%),包括3例CR或sCR,2例VGPR以及4例PR。其中4名产生响应且有可评估的骨髓样本的患者,其MRD均为阴性。

  

  接受bb21217的12名患者中共有8名患者出现CRS(67%),其中4例1级反应,3例2级,1例3级,无4级CRS反应。12名患者中有3名出现神经毒性(25%),包括1例1级反应,1例2级以及1例4级,但均未造成死亡。

  

  JCARH125的数据从44名患者接受EVOLVE临床Ⅰ/Ⅱ期试验的Ⅰ期剂量爬坡部分首批3个剂量的治疗中观察得到。ORR为82%,平均随访11周。接受5×107个CAR-T细胞的最低剂量治疗的患者ORR为79%,包括43%的sCR或CR。当被问及如何评价基于剂量梯度的响应率时,来自凯特琳癌症研究中心的EVOLVE研究者Sham Mailankody表示,目前评估不同剂量的差异响应率还为时尚早。

  

  EVOLVE要求患者先前经历过至少3线的药物治疗,但Celgene在报道该项研究的安全性结果时指出,患者在入组前平均经历过7线治疗。71%的试验参与者发生1/2级的CRS反应,9%的患者发生3/4级CRS。18%的患者被观察到1/2级的神经毒性反应,同时7%的患者经历了3/4神经毒性。其他3/4级的副反应事件包括嗜中性白血球减少症(86%),贫血(50%),血小板减少症(43%)以及感染(14%)。

  

  一名患者发生了4级CRS反应及一种被描述为意识模糊的神经学事件,随后在治疗过程中死亡。但Mailankody指出,该患者有与多发性骨髓瘤相关的慢性肾脏疾病史,个体后期还存在咽反射缺失、急性肾损伤及肺炎克雷伯菌败血症的病症。该患者在接受JCARH125治疗的19天后死亡。

  参考来源:

  https://scrip.pharmaintelligence.informa.com/SC124274/Poseida-LegendJanssen-Look-To-Snag-CelgeneBluebirds-BCMA-Crown

责任编辑:Robot RF13015
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